新藥典，新“元素”，新方案——島津助力合規(guī)新征程
發(fā)布時間:2025-09-06 閱讀次數(shù)：152次
《中國藥典》是國家為保證藥品質(zhì)量、確保民眾用藥安全制定的標準和法典，是藥品研制、生產(chǎn)、檢驗、經(jīng)營、使用和管理都必須嚴格遵守的法定依據(jù)，是我國國家藥品標準的核心，是最具嚴肅性和權(quán)威性的藥品標準。2025年版《中國藥典》將于10月1日起施行，業(yè)內(nèi)對新藥典各部的修訂變化及其相關(guān)解讀資訊十分關(guān)注。
8月28日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱CDE）在“信息公開-共性問題”專欄發(fā)布對于“根據(jù)ICH Q3D指導原則及2025年版《中國藥典》，如何進行化學原料藥中元素雜質(zhì)的評估和控制？”相關(guān)問題的官方解答，分別從基本考慮要點以及風險評估和控制策略的4個方面進行了闡述。這一動態(tài)標志著2025年版《中國藥典》對元素雜質(zhì)的控制要求即將全面落地，對藥品研發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量控制提出了新的、更嚴格的挑戰(zhàn)。
CDE對基本考慮的單獨解答，以下對相關(guān)內(nèi)容進行列表整理，供參考。
原文鏈接：https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/07edef25f1e7354bfd8490baa0ce056b
CDE分別從元素雜質(zhì)的評估范圍、可接受濃度限度、實測水平以及控制策略進行了詳細說明。
原文鏈接：https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/07edef25f1e7354bfd8490baa0ce056b
有關(guān)化學原料藥元素雜質(zhì)的可接受濃度限度，CDE建議參考ICH Q3D中所述的原則及PDE值來確定，即ICH Q3D方法1（當后續(xù)制劑的日攝入量小于等于10g或制劑最大日攝入量和/或給藥途徑尚不確定時）和方法2a（當后續(xù)制劑的日攝入量超過10g，或日攝入量小于10g但在代表性原料藥成品中實測水平高于方法1確定的限度）。請注意，此次CDE解答的是有關(guān)化學原料藥中的元素雜質(zhì)，而25版藥典通則0862明確提到：本通則規(guī)定的限度不直接適用于原料藥和輔料。但為使藥品中的元素雜質(zhì)能符合規(guī)定，制劑生產(chǎn)企業(yè)可以使用原料藥或輔料生產(chǎn)企業(yè)提供的元素雜質(zhì)測定數(shù)據(jù)或者風險評估報告，用于證明最終制劑符合本通則的限度要求。原料藥和輔料生產(chǎn)企業(yè)選擇進行風險評估的元素，可依照表1<風險評估中建議考察的元素>進行。通則0862限度確認方法與ICH Q3D有對應關(guān)系，如下圖所示（左列為中國藥典通則0862內(nèi)容，右列為ICH Q3D內(nèi)容）。
CDE還指出元素雜質(zhì)的實測水平，需至少提供連續(xù)3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中元素雜質(zhì)的檢測結(jié)果，鼓勵提供更多批次的商業(yè)化代表性數(shù)據(jù)。對于礦物等來源原料藥，建議提供更多批次的檢測數(shù)據(jù)。需建立具有專屬性和靈敏度的方法對元素雜質(zhì)進行測定，并進行科學的方法學驗證，關(guān)注樣品前處理方法和方法的準確度。對于建立控制策略所涉及的元素雜質(zhì)分析方法也應進行必要的方法學驗證。
CDE對于可能的控制策略包括但不限于以下情形分類描述如下：
2025年版《中國藥典》新增的元素雜質(zhì)通則是與國際標準（如ICH Q3D）協(xié)調(diào)實施的重要舉措。CDE此次發(fā)布的共性問題解答，進一步澄清了企業(yè)在方法建立、驗證和日常檢測中的諸多疑惑，為通則的順利執(zhí)行提供保障。對于藥品企業(yè)而言，這意味著必須建立從原料藥到制劑成品全流程的元素雜質(zhì)風險評價與控制體系，并配備可靠的分析檢測手段以確保合規(guī)。時間緊、任務重、技術(shù)門檻高，成為眾多企業(yè)面臨的共性難題。
島津元素雜質(zhì)控制解決方案
島津憑借其深厚的技術(shù)積累，提供了從風險篩查到準確定量的完整元素雜質(zhì)控制解決方案，全面覆蓋藥典收載的各種元素分析技術(shù)，其中涉及精密儀器的分析方法包括電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-OES）、原子吸收分光光度法（AAS）以及X射線熒光光譜法（XRF）。
?碳酸鑭中29種元素雜質(zhì)分析案例
島津開發(fā)了快速測定碳酸鑭制劑中29種元素雜質(zhì)的分析方法。
碳酸鑭(Lanthanum Carbonate)是一種口服的無鈣脂磷結(jié)合劑。碳酸鑭元素雜質(zhì)分析方法開發(fā)面臨一個重要挑戰(zhàn)就是上機溶液中基體含有大量的稀土元素導致待測元素電離效率大大降低。鑭(La)元素質(zhì)量數(shù)包括138和139，同位素豐度分別為0.09%和99.91%，易在電感耦合等離子體中形成LaO*、LaH、LaAr*等多種多原子離子干擾物和雙電荷干擾。
ICPMS-2050LF碰撞/反應池通過He氣碰撞可去除大部分多原子離子干擾，并通過反應氣消除氬基多原子離子，降低受干擾元素檢出限。另外稀釋是減少基體干擾的有效方式，除將樣品稀釋到合適的濃度外，ICPMS-2050LF具有稀釋氣輔助功能，在減少載氣的同時使用氬氣對氣溶膠液滴進行稀釋降低等離子體中的基體濃度，從而減少干擾。
結(jié)論：（展示了部分數(shù)據(jù)）使用島津電感耦合等離子體質(zhì)譜儀ICPMS-2050LF對碳酸鑭中29種元素雜質(zhì)進行分析。實驗結(jié)果表明該方法檢出限低，線性良好(r>0.999)，準確度高(加標回收率87.9%~109%)，重復性良好(RSD<3.76%)。供試品的測試結(jié)果顯示，各雜質(zhì)元素含量均未超出ICH Q3D（R2）的PDE限值要求，方法可滿足碳酸鑭中元素雜質(zhì)的分析需求。
此外，島津應用團隊針對藥用輔料元素雜質(zhì)控制要求，開發(fā)了難溶性藥物包合物注射劑中藥用輔料磺丁基倍他環(huán)糊精鈉的元素雜質(zhì)、葡甲胺中的鉛和鎳含量的ICPMS檢測方案，歡迎在島津中國官網(wǎng)搜索下載。
?X射線熒光光譜法快速定量某口服固體制劑中7種元素雜質(zhì)
XRF法是近年來發(fā)展起來的一種元素檢測方法，為無損分析技術(shù)，大多數(shù)樣品可直接測定，適用于固體、粉末和液體樣品中元素的定性和定量測定。XRF收載于USP通則<735>，也收載于2020年版《中國藥典（四部）》通則0461，可作為藥品元素雜質(zhì)風險評估的替代分析方法，因此本方法收載入新通則0862中。XRF法突出的優(yōu)點是檢測元素范圍廣、前處理簡便、無污染，且為無損檢測，適合快速篩查。據(jù)報道，XRF法測定藥品中的元素雜質(zhì)，但由于不同藥品的服用劑量差異巨大，根據(jù)每日暴露量（PDE）值計算的限度濃度差異大，且不同藥品的基質(zhì)不同，XRF法可能會存在基質(zhì)干擾。在建立方法時，需考察XRF法對不同藥物的適用性。
島津與某省級藥檢院聯(lián)合開發(fā)了ED-XRF快速定量某固體制劑中7種元素雜質(zhì)的分析方法【1】。
測定方法
分別取標準系列溶液、某固體片劑和制備的供試品粉末各適量，置帶有聚丙烯膜的樣杯中，使樣品所占體積為樣杯體積的1/2以上。采用ED-XRF儀測定待測元素與校正元素的熒光強度比，按標準曲線法定量測定待測元素的含量。
方法學考察
（1）專屬性
（2）線性關(guān)系考察
（3）檢測限與定量限確定
（4）準確度與精密度試驗
目前，國內(nèi)外藥品中微量元素雜質(zhì)的測定主要采用的方法為ICP-MS法，但測定固體制劑中元素雜質(zhì)的含量時通常需加強酸消解后方可測定，樣品制備過程復雜，且制備過程需避免污染，儀器成本較高。XRF法的靈敏度不如ICP-MS法，但可直接測定不同形態(tài)的樣品，無需煩瑣的樣品前處理，且為無損分析。
參考文獻：
【1】劉荷英，蓋榮銀，張敏，等.X射線熒光光譜法快速定量桂利嗪片中7種元素雜質(zhì)[J]，中國藥業(yè)，2024，33（7）
島津中國官網(wǎng)已正式開啟2025年版《中國藥典》?？?，涵蓋中藥、化學藥、生物制品、藥用輔料、藥包材、通用技術(shù)要求和指導原則等多個板塊內(nèi)容，歡迎點閱交流。
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