前沿合作 再登頂刊丨Nature Cancer揭示RIOK1相分離機制，破解肝癌耐藥難題
發(fā)布時間:2025-07-29 閱讀次數(shù)：187次
導讀
在肝癌（HCC）這一全球高發(fā)的惡性腫瘤領(lǐng)域，科學家們始終在不懈探索新的治療策略和靶點。近期，中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）劉連新教授團隊，在癌癥研究領(lǐng)域頂級期刊《Nature Cancer》（IF 23.5）上發(fā)表了題為“RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma”的研究論文，為肝癌治療領(lǐng)域帶來了新突破。該研究揭示了RIOK1蛋白在肝癌應(yīng)激適應(yīng)性調(diào)控的關(guān)鍵作用，并通過液-液相分離（LLPS）機制揭示了其促進肝癌進展及靶向藥物耐藥的具體機制，同時發(fā)現(xiàn)了一種潛在增敏肝癌治療的組合策略，為肝癌患者帶來了新的治療希望[1]。其中，島津成像質(zhì)譜顯微鏡iMScope QT在模擬肝腫瘤內(nèi)低谷氨酰胺的應(yīng)激微環(huán)境中提供了有力的空間代謝組學數(shù)據(jù)支持。
圖1.文章封面
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
RIOK1蛋白的新角色
劉教授團隊發(fā)現(xiàn)RIOK1蛋白在肝癌組織中高度表達，并與肝癌的進展和患者的不良預后緊密相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為肝癌治療提供了新的靶點思路。
液-液相分離（LLPS）機制的深入解析
研究團隊通過一系列生化實驗，揭示了RIOK1如何通過LLPS機制與IGF2BP1和G3BP1蛋白相互作用，促進應(yīng)激顆粒（SGs）組裝，從而劫持并抑制PTEN mRNA的翻譯，減少PTEN蛋白的表達，進而促進肝癌細胞的惡性增殖和侵襲。
新型抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)
基于RIOK1在肝癌進展中的關(guān)鍵作用，研究團隊篩選并鑒定了一種名為西達本胺（chidamide）的上市藥物能夠有效下調(diào)RIOK1的表達，并顯著增強酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的抗癌效果，為肝癌患者提供了新的治療選擇。
圖2.肝癌研究機制模式圖
什么是液-液相分離（LLPS）？
液-液相分離（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）是生物學中一種分子自發(fā)聚集形成與周圍液相性質(zhì)不同的液滴或區(qū)域的現(xiàn)象。這些液滴在宏觀上保持液態(tài)，但微觀上卻呈現(xiàn)出與周圍液相不同的分子組成和排列方式。它與無膜細胞器的形成有關(guān)，對細胞內(nèi)生物功能的執(zhí)行至關(guān)重要。舉個日常的例子，液-液相分離就像廚房里的油水分離，但發(fā)生在細胞內(nèi)部。細胞內(nèi)的分子（如蛋白質(zhì)和核酸）在特定條件下會相互吸引，聚集成小液滴。這些液滴就像細胞內(nèi)的“小油滴”，各自執(zhí)行著不同的生物任務(wù)，如儲存、轉(zhuǎn)運分子或參與信號傳導等。LLPS就是這些液滴在細胞內(nèi)自然形成的過程。
圖3.細胞核中的液-液相分離 (LLPS)[2]
含有IDRs（內(nèi)在無序區(qū)域）的蛋白質(zhì)與一個共同的結(jié)構(gòu)平臺相互作用，該平臺可以是蛋白質(zhì)或RNA。無序結(jié)構(gòu)域之間的進一步相互作用導致“蛋白液滴”的形成。
成像質(zhì)譜技術(shù)模擬肝腫瘤內(nèi)低谷氨酰胺微環(huán)境的可視化研究
研究采用島津iMScope QT成像質(zhì)譜技術(shù)，對人和小鼠樣本的肝癌及鄰近正常組織進行快速冷凍和切片處理（厚度約15 μm），借助島津iMLayer基質(zhì)升華儀自動完成4-氯-α-氰基肉桂酸（CHCA）基質(zhì)的升華涂敷，確保基質(zhì)結(jié)晶層均勻分布；利用iMScope QT成像質(zhì)譜搭載的MALDI離子源，以微米級步長逐點掃描組織切片，結(jié)合飛行時間（TOF）質(zhì)量分析器采集各點的質(zhì)譜指紋圖譜，最終通過數(shù)據(jù)重構(gòu)生成肝癌及癌旁區(qū)域目標分子的空間分布成像圖。實驗流程如圖4所示。
圖4.質(zhì)譜成像流程圖
隨后利用成像數(shù)據(jù)處理軟件 IMAGEREVEAL MS 對圖譜進行分析。結(jié)果顯示，在人和小鼠樣本中，谷氨酰胺在肝臟腫瘤的癌旁區(qū)域顯著富集（如圖5所示），而在腫瘤區(qū)域本身并未觀察到明顯的谷氨酰胺富集。通過可視化技術(shù)進一步證實，RIOK1蛋白高表達的腫瘤組織中，谷氨酰胺代謝通路發(fā)生了顯著改變，從而揭示了 RIOK1 在腫瘤微環(huán)境中對應(yīng)激條件的響應(yīng)機制及其潛在作用。
圖5.人（a~c）和小鼠樣本（d）腫瘤與正常肝組織邊界處的質(zhì)譜成像黑圈代表肝腫瘤組織
結(jié)語
島津成像質(zhì)譜顯微鏡iMScope QT在此次研究中為揭示RIOK1蛋白在肝癌中的作用機制提供了強有力的證據(jù)。該研究不僅深化了我們對肝癌發(fā)病機制的理解，還為開發(fā)新型治療策略提供了重要依據(jù)。隨著研究的深入和臨床轉(zhuǎn)化的推進，我們期待這些新發(fā)現(xiàn)能夠盡快轉(zhuǎn)化為實際的臨床應(yīng)用，為更多肝癌患者帶來福音！
參考文獻
[1] Meng, F., Li, H., Huang, Y. et al. RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma. Nat Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-00984-5
[2]Razin, S., Gavrilov, A (2020). The Role of Liquid–Liquid Phase Separation in the Compartmentalization of Cell Nucleus and Spatial Genome Organization. Biochemistry Moscow, 85, 643–650.
https://doi.org/10.1134/S0006297920060012
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僅供研究參考，不作為臨床診斷依據(jù)。